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    淺談吹灌封“三合一”工藝與工程


    淺談吹灌封“三合一”工藝與工程


    吹瓶(Blow)灌裝(Fil1)封口(Sea1)三合一工藝(簡稱BFS工藝)是20世紀6O年代由德國羅姆來格(Rommelag)集團的工程OOGerhard Hansen發明的一種無菌包裝工藝。這一工藝使制瓶、灌裝、封口三種操作均在無菌狀態下的同一工位完成。BFs工藝的流程非常簡潔,即通過高溫高壓的擠出過程,使塑料達到無菌的狀態;隨即在同一‘工位完成容器的生產、灌裝以及封口過程。這就是BFS212藝可以實現無菌灌裝的基本原理。無菌三合一設備

    1 BFS工藝流程

    BFS工藝(如圖1)通常由34"工藝過程完成無菌產品的生產:

    1.1 擠出一成型

    注塑機將經擠壓/熱熔的(170~230℃,35 MPa)塑料管坯擠入到打開的模具中,合攏主模具,加熱的割刀將管坯割斷,同時將管坯和容器密封。芯軸單元下降到容器頸部部位,用潔凈壓縮空氣吹瓶(小的容器成型采用抽真空法)。

    1.2 灌裝

    通過芯軸單元,將待灌裝的產品經過精密計量系統(時間壓力定量法)灌入容器內,同時形成魯爾口。

    1.3 密封一模具打開

    當芯軸單元回撤后,頭模合攏,用真空抽取進行密封。密封后打開模具,容器成品被輸送出設備。設備開始進行下一個生產周期,依次重復,循環運行。密封一模具打開如圖2。

    2 BFS工藝在小容量注射劑生產的優勢

    (1)BFS機器在無菌條件下自制容器,節省內包材運輸成本和庫房面積;設備占地面積小,節約基礎建設投資;容器、產品不需清洗、滅菌,節約工藝用水和能源;塑料容器不易破碎,不需過度包裝,生產成本低。

    在洗一灌一封聯動線生產工藝中,外購空玻璃安瓿需增加運輸費用和倉儲面積;安瓿需清洗和滅菌、生產成本高;安瓿灌裝機灌封、濕熱滅菌柜對產品進行滅菌、生產廠房特別是潔凈生產區凈化面積大,基建投入和生產運行成本都高。

    (2)BFS工藝是無菌包裝工藝,產品無需高溫滅菌,不會改變藥液的pH值,不產生新物質,不溶性微粒也大幅度減少,產品內在質量高,且穩定可靠。洗一灌一封聯動線生產的產品,需最終進行高溫滅菌,高溫會改變藥液的pH值和藥液的有效成分,產生不溶性微粒,同時產生“新物質”,增加產品的質量風險。

    (3)BFS工藝更適合用在熱敏類藥物上,在生產過程中,安瓿的冷卻和成型過程幾乎是同時完成的,產品的溫度只是在灌裝開始的時候略有上升,但不足以影響藥物的質量。GMP和《中國藥典》都將濕熱滅菌的最低溫度設在121℃,并規定 值>8(國際上一般要求 >12)部分熱敏性藥物不能進行最終高溫滅菌,不得不采用凍干工藝。

    在凍干工藝的包裝形式中,容器和膠塞都是外購的,要分別進行清洗、滅菌,然后再結合在一起,軋蓋前產品也不是完全密封的,生產過程會不斷增加污染的可能性。同時,凍干工藝生產工時長、產量低,能耗大、成本高。為保證凍干效果,還要在產品中增加“骨架材料”,而且產品無法進行“不溶性微?!睓z測,所以風險更高。

    (4)BFS機器可在計算機程序的控制下自動完成cII)/SIP,產品和注射器通過魯爾口對接,實現了產品無菌生產、無菌使用。如圖3所示。AFP灌裝機

    傳統的玻璃安瓿即使在生產環節上保證了無菌,但在使用時因取藥方式的限制,產品實際是無菌生產,有菌使用。玻璃安瓿用火焰高溫封口,這一過程使安瓿內產生負壓,使用時負壓會將大量的玻璃屑和病房內的污染空氣吸入安瓿內;藥液在使用的同時受到不溶性微粒和致病菌的污染,增加了產品在使用中的風險。

    3 BFS工藝對廠房/設備,設施的要求

    BFS32藝是一個系統工程,工藝布局、潔凈室設計施工、設備/設施選型安裝、人員培訓等不但要符合無菌工藝要求,還要滿足BFs工藝的特殊要求。在BFS512藝中微生物控制、系統的cIP/sIP技術、除菌過濾技術構成了BFS的核心技術。

    BFS工藝是一種無菌包裝工藝,產品在正常情況下不需進行終端滅菌,所以整個工藝過程的微生物控制非常重要。眾所周知,無菌藥品生產是目前要求最嚴格、風險最大的制藥技術。各級藥監部門都將GMP檢查的重點放在風險較大的無菌藥品上,特別是在非最終滅菌生產工藝過程中,可變因素較多。其潔凈生產環境、生產設備、工藝用水、操作人員素質、檢驗手段等同最終滅菌工藝相比,均有不同的特殊要求。同時,還必須把握生產過程的時限性,無菌工藝的完整性、真實性,生產過程的可追溯性,這樣才能保證產品質量。所以,有些硬件上的缺陷是無法用軟件來彌補的,應該從每一個細節開始“第一次就把事做對”。

    3.1 潔凈廠房要嚴格按GMP及《潔凈室施工及驗收規范》設計施工

    新版GMP和1998版GMP在環境監測上的最大區別就是強調動態:“潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,包括達到‘靜態’和‘動態’的標準?!睉撛跐崈羰以O計時就有動態的理念,重視潔凈室的自凈能力。如設計潔凈功能間時要考慮到房間在動態時的產塵量和產塵區域,并據此設計氣流方向、換氣次數、自凈時間等。BFS的工藝布局必須符合GMP的要求,“生產設備及輔助裝置的設計和安裝,應當盡可能便于在潔凈區外進行操作、保養和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌”。BFS機器安裝要按“黑白分區”的原則,將影響環境的輔機部分設在普通生產區,生產時實現灌封間無人員操作,最大限度地減少關鍵區域的污染源。2010版《藥典》已將滴眼液納入無菌藥品,所以生產滴眼液的BFS機器也應按“黑白分區”的原則進行設計(改造)和安裝。

    人流通道要按“脫衣一洗滌消毒/穿潔凈內衣一穿無菌外衣一緩沖一進入潔凈生產區”的要求設計。如生產抗生素、激素類藥品,人員進出潔凈生產區的通道最好單設,以避免交叉污染。洗衣問要與人流通道的進出口相隔,服裝滅菌后要與穿無菌服的房間相鄰。

    物流通道要按“外清一緩沖一暫存一稱量一配制”的順序進行套間設計,以防止物料不斷穿越潔凈走廊造成污染和交叉污染。

    不規范的取樣、稱量過程是造成原料污染和交叉污染的過程。這一環節的控制對BFS工藝非常重要。用“取樣車”、吸塵罩(實際是揚塵器)來代替取樣間、稱量罩的做法在BFSI藝中是不可取的。為防止在取樣和稱量過程中造成污染, 取樣問和稱量問一定要按無菌工藝的要求設置。取樣和稱量的過程一定要在負壓層流的保護下進行,不能用紫外線消毒替代化學消毒,不能用傳遞窗替代外清間和緩沖間,以最大限度地防止微生物對原料的污染。其中,負壓稱量罩及取樣間如圖4,負壓稱量罩原理如圖5,取樣間示意如圖6。

    潔凈室的密封性是防止微生物污染的重要基礎條件。不能達到密封要求的不能稱為潔凈室,潔凈室凈化裝修的節點要采用整體型材,雙面封膠。要特別警惕“來自頂部的污染”,最好采用整體吊頂。工藝夾層要設人行通道(如圖7),以防檢修時破壞吊頂的密封性。

    因BFS機器采用計算機程序進行控制,設備上有大量的傳感器和控制數據線及電器元件,經常采用臭氧進行廠房滅菌,會給設備帶來災難性的后果。因此,在日常生產中要使用消毒劑擦拭來控制微生物。這就要求在廠房設計裝修時要盡量減少“陰陽角”,送、回風口,燈具、開關、插座都要嵌入式安裝,盡可能地采用玻璃幕墻結構。

    潔凈室監測的一個重要指標是自凈時間(0z稱恢復時間),自凈時問是一個潔凈室維持潔凈環境的能力。人/物流、緩沖間、稱量間的自凈能力對BFSI藝非常重要,是防止污染/交叉污染的重要設施。設計時面積不要過大,恢復能力一定要強。灌封間有層流貢獻風,自凈時間應<5 min。

    3.2 工藝用水要嚴格控制細菌毒素指標


    因BFS工藝的特殊性,無論是在藥液的配制,還是CIP/SIP,對注射用水要求都比較嚴格。一個性能優良的制水系統是BFS產品最基礎的質量保障和最關鍵的工藝條件。新版GMP提高了對注射用水的要求:“原水、制藥用水及水處理設施的化學和微生物污染狀況應定期監測,必要時還應監測細菌內毒素”,“微生物限度檢查用薄膜過濾法”,“在使用點監測細菌內毒素”,并提出“總有機碳在線監測”的要求。在實施BFs工藝時,必須確定“水是無菌藥品原料的組成部分”的理念,嚴格控制注射用水的細菌毒素指標。

    細菌內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁上的一種脂多糖(Lipoply Saccharide)和微量蛋白(Protein)的復合物,它不是細菌或細菌的代謝產物,而是細菌死亡或解體后才釋放出來的一種具有內毒素生物活性的物質。臨床在使用細菌內毒素超標的注射劑時,患者常會發生冷感、寒戰、發熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克,嚴重時甚至會死亡。這種癥狀稱為熱原反應。各國對BFS產品質量控制原則之一就是:“不存在細菌內毒素意味著不存在熱原?!薄端幍洹芬笥谜麴s法生產注射用水,就是利用熱原溶于水不蒸發的特性,采用蒸餾法和汽水分離裝置來除去熱原,而熱原的除去程度則取決于蒸餾水機汽水分離裝置的設計技術。

    蒸餾水機除熱原的組合方式有多種,常用的:一體式分離和分體式分離、離心分離和除沫器分離。離心分離又分內螺旋分離和外螺旋分離;組合式分離,其有重力分離+離心分離+撞擊導流分離、除沫器+離心分離、除沫器+內螺旋分離等型式。其工作原理就是利用汽水分離方式,將溶于水、不蒸發的內毒素分離出去?,F在國內有的蒸餾水機制造廠商的蒸餾水機,汽水分離能力很強,進氣和不溶性氣體排放系統設計的比較完美。完全可以同進口設備相媲美,符合BFS無菌工藝要求。

    多效蒸餾水機的第一效使用工業蒸汽加熱,工業蒸汽中含有各種雜質,尤其是鍋爐補水軟化處理不當時,不可避免地含有各種化學物質。工業蒸汽進入多效蒸餾水機第一效,在對蒸餾水機加熱的同時,對蒸餾水機的污染和滲漏的可能性也存在(而且不易發現),冷凝器中的冷凝循環水同樣也有可能因泄漏造成對注射用水的污染。對多效蒸餾水機第一效和冷凝器的設計制造應采取雙管板結構(如圖8),以保證蒸餾水機在制作注射用水時不被污染。

    3.3 壓縮氣體的凈化不可忽視

    GMP附錄1第四十二條要求“進入無菌生產區的生產用氣體(如壓縮空氣、氮氣,但不包括可燃性氣體)均應經過除菌過濾,應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性”。在BFS生產工藝中,常用壓縮氣體氮氣(N2)、二氧化碳(CO )、壓縮空氣(PA)作為物料輸送、定量灌裝(時間壓力法)、過濾的動力,系統滅菌后吹千、保壓的氣體,壓縮氣體實際上是直接與藥液接觸的。未經凈化處理的壓縮氣體中含有灰塵、細菌、水分、機械磨損微粒、蒸發的油霧等雜質和化學異味等,會直接影響產品的質量。

    壓縮氣體的凈化是靠過濾器來實現的。壓縮氣體輸送管線上的精密過濾器、濾芯應分級設定:(1)F級過濾器:氣水分離主管路過濾器,能除去大量的液體及3 m以上固體微粒,達到最低殘留油分含量僅5×10 ,但仍有少量的水分、灰塵和油霧。用于空壓機冷卻器之后,其他過濾器之前,作一般保護之用。(2)Q級過濾器:主管路過濾器,能濾除小至1 Fm的液體及固體微粒,達到最低殘油份含量僅0.5×10 ,過濾后有微量水分、灰塵和油霧。(3)P級過濾器:除油過濾器,過濾精度:1 m。用于冷凍干機之后,進一步提高空氣質量。(4)s級過濾器:油霧過濾器,過濾精度0.01 m。超高效除油過濾器,能濾除小至0.01 m的液體及固體微粒,達到最低殘油含量僅0.001×104,幾乎所有的水分、灰塵和油都被去除。(5)C級過濾器:活性碳吸附過濾器,過濾精度0.01 Fm。能濾除小至0.01 Fm的油霧及碳氫化合物,達到最低殘油含量僅0.003x 10 ,不含水分、灰塵和油,無臭無味。為防止和消除壓縮在輸送環節的污染,過濾器后的工藝管線要設計清洗滅菌回路,管材和閥門要采用3l6不銹鋼,在使用點要加裝除菌過濾器。BFS系統SIP后吹干時壓縮氣體用量較大,設備配置時要考慮到。

    4 配料系統是BFS無菌保障的關鍵

    BFS機器完美的設計、精湛的制造工藝及可靠的無菌保障措施足以保證產品在吹瓶一灌裝一封口的過程中不受污染。USP1116《吹瓶一灌裝一封口三合一技術》中對BFS機器的無菌保障能力做了總結:“吹瓶一灌裝一封口三合一技術把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺設備上完成。從微生物性角度來說,從容器成型到封口過程,不間斷工作,極少地暴露在環境中,從而獲得無菌效果。這種技術已經使用了大約30年,已經證明污染率在0.1%以下。通過總結和分析介質灌裝的數據,印證了吹瓶~灌裝一封口三合一系統的污染率可以達No.001%?!?/span>

    在BFS工藝中,不但要防止取樣、稱量、配料等暴露環節的污染,而且還要防止配制系統內的細菌內毒素(熱原)污染。要針對細菌內毒素的特性從配制系統設計開始,在整個配制工藝過程中對細菌內毒素嚴加控制。實踐告訴我們,在無菌工藝中,70%左右的污染來自配制系統。

    一般情況下配制系統由容器(混合罐、儲罐、攪拌機)、計量裝置(稱重、溫度、壓力)、過濾器(預過濾、除菌過濾)、工藝管線、閥門等組成。只有密封性能好,無殘留,真正具備C~/SIP功能的配制系統,才能滿足BFS工藝的要求。

    配制罐上置攪拌器采用機械密封,密封性差,CIP時攪拌槳軸桿會形成阻水扇面,影響清洗效果。配制量少時,混合效果差。在BFS工藝中應采用密封性能好,混合均勻的下置式磁力攪拌器。玻璃管式液位計計量誤差較大、不易清洗、不可在線滅菌。在BFSI藝中應采用計量精確并有數據儲存和打印功能的稱重模塊進行計量。

    輸液泵殘留多、機械密封有脫落,密封性差,不宜CIP/SIP,工作時泵后端的工藝管線為負壓,前端設回流管線(無變頻控制時),污染幾率高。在BFS工藝中應采用壓力穩定的潔凈壓縮氣體作為藥液輸送和過濾的動力。

    為保證CII'/SIP效果,罐上的工藝接口應采用大口徑、悶板變徑的組合方式,為實現除菌過濾器在線滅菌和完整性檢測及保證檢測后吹干的效果,過濾器應采用高位安裝的方式。


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